腫瘤突變負荷：解碼癌癥中的基因密碼
01 什么是腫瘤突變負荷？??
現在談癌色變其實并不夸張，但你有沒有想過，癌細胞和普通細胞到底最大的不一樣在哪里？在現代醫學里，我們越來越多地關注基因層面的“密碼”——腫瘤突變負荷（TMB, Tumor Mutational Burden）。TMB，其實說白了，就是腫瘤細胞的基因中出現了多少突變。一百萬人里的基因片段里出現幾個“打錯的字”，醫學家們就用這個來衡量腫瘤的“異常”程度。
有點像是我們打印一份材料，打字的時候越是出錯得多，整份材料就和原版差得越遠。腫瘤就是這樣一份“錯別字”堆積出來的副本。這些錯誤，可能帶來新的麻煩，但同樣也為我們破解癌癥提供了可能的新線索。
02 為什么TMB變得越來越重要？
1. 免疫治療的風向標：TMB高的腫瘤里，變異的蛋白越多，免疫系統越容易發現異常，部分免疫藥物因此更有機會發揮效果。
2. 預測疾病發展走向：科學家發現，有些患者TMB值越大，疾病的變化軌跡和用藥反應完全不同。比如一位62歲的女性肺癌患者，常規治療反應一般，基因檢測后被發現TMB很高，醫生隨即調整免疫治療方案，后續病情出現了令人振奮的好轉。
3. 精準用藥的新參考：以前我們治癌癥，大多按照類型來分——肺的、肝的、腸的。如今，有了TMB的“量化標準”，有望針對腫瘤的“基因特征”定制方案，大大提升個體化治療的準確度。
TMB越高，不代表一定惡性，但和某些免疫藥物效果好壞有直接關系。用藥選擇需要專業醫生綜合判斷。
03 TMB怎么測出來？一步步了解
科學檢測TMB，靠的不是簡單化驗，而是前沿的基因組測序。簡單說，醫生會把腫瘤組織送進實驗室，通過測序儀掃描全部基因片段，然后“數一數”基因里的異常代碼。最后，按每百萬堿基出現的突變數目，給出一份詳細報告。
目前，常用的方法包括全外顯子組測序（WES）和基于特定基因panel的小型測序。雖然聽起來高大上，其實原則類似——把“錯別字”一一查出來。檢驗過程可能需要1-2周，費用和選擇的技術手段有關，部分醫療保險也可能涉及賠付范圍。
| 檢測方式 | 優點 | 流程時間 |
|---|---|---|
| 全外顯子組測序 | 覆蓋全面，發現新突變 | 約10-14天 |
| 小型基因panel | 速度快，覆蓋常見突變 | 約5-7天 |
TMB是"只數突變，不管好壞"。并不是每個突變都會致癌。
04 TMB和免疫療法的故事
說到癌癥免疫治療，不少人覺得玄乎。其實簡單來說，這種方法讓人體的免疫系統直接“識別”和攻擊腫瘤。那TMB在其中有什么作用？
研究發現，TMB數值高，意味著腫瘤里可能出現了更多“新面孔蛋白”，這些蛋白容易被免疫系統發現，并觸發攻擊。比如，一項2017年發表于《Science》的研究（Snyder et al., 2017）表明，接受PD-1免疫檢查點抑制劑治療的非小細胞肺癌患者中，高TMB組的治療反應率明顯較高（詳見下面表格）。
| TMB水平 | 免疫治療反應率 |
|---|---|
| 高（>10 mut/Mb） | 45% |
| 中低（≤10 mut/Mb） | 15% |
不過也有例外。有的患者TMB雖然高，免疫治療效果卻一般。這其中還受到腫瘤類型、免疫細胞狀況等多重因素影響。這提醒我們，TMB只是參考指標，不能決定一切治療方案。
05 TMB的日常用處和醫學應用
目前，國內外已有多種腫瘤（肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等）把TMB作為免疫治療選擇的輔助標準，寫進了臨床試驗和部分指南中。2020年，美國FDA也批準了基于TMB測定結果開具Pembrolizumab（帕博利珠單抗）免疫藥物，用于特定高TMB腫瘤患者。
拿癌癥患者小張舉例（42歲，男性），最初靶向治療沒能控制病情，醫生建議做TMB檢測。結果顯示，他屬于TMB高組。調整為免疫藥物治療后，腫瘤縮小的時間比其它組明顯更快——這個例子讓不少腫瘤醫生堅定了用TMB指導治療調整的信心。
只有部分腫瘤類型，目前建議例行測TMB。普通健康人無須主動檢測，治療方案調整請務必與專業醫生溝通。
06 為什么會出現高TMB？背后原因揭曉
腫瘤突變負荷高低，其實和個人的很多背景息息相關：
- ① 年齡因素：年齡大，細胞分裂次數多，積累突變風險上升。舉例來說，65歲患者的TMB檢測數值往往比30歲人群高約20%-30%。
- ② 遺傳傾向：某些遺傳綜合征患者，先天DNA修復能力差，更易出現多個“基因錯別字”。
- ③ 生活暴露：如長期吸煙、頻繁接觸致癌物，或某些病毒感染（比如HPV、EB病毒）均會增加突變機會。
- ④ 免疫系統狀態：長期免疫抑制、慢性炎癥等同樣可能促使新突變。
數據顯示，吸煙者的肺癌TMB水平，比不吸煙者高出近一倍（Alexandrov et al., 2016）。這些背景因素，共同塑造了每個人基因健康的“底色”。
07 健康生活與科學就醫：TMB可控嗎？
其實不少人關心，TMB偏高能不能逆轉？現實是，已經突變的基因無法“徹底復原”，但做對每日的小選擇，依然可以幫我們守住健康底線。
| 飲食/生活習慣 | 有益作用 | 建議做法 |
|---|---|---|
| 多吃十字花科蔬菜（如西蘭花、菜花） | 有助肝臟解毒，對DNA損傷修復有好處 | 每日午餐或晚餐來一點，搭配其它蔬菜 |
| 富含多酚的水果（如藍莓、葡萄） | 抗氧化，或有助減少突變發生 | 每日可做加餐或點心 |
| 堅持適量運動 | 有助維持免疫活力 | 每周推薦150分鐘中等強度鍛煉 |
| 定期健康體檢 | 及早發現異常，方便后續管理 | 40歲以后每1-2年做一次全面檢查 |
飲食和生活方式雖無法“消除”已發生的基因突變，但對整體健康絕對有益。
醫療機構的選擇同樣關鍵。發現不明包塊、持續不適或腫瘤家族史者，建議聯系大型醫院腫瘤科進行咨詢和專業評估，別拖延。
?? 關鍵參考文獻
- Snyder A, Makarov V, Merghoub T, et al. Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma. Science. 2014;344(6182):641–648.
- Alexandrov LB, Ju YS, Haase K, et al. Mutational signatures associated with tobacco smoking in human cancer. Science. 2016;354(6312):618-622.
- Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, et al. Tumor Mutational Burden as an Independent Predictor of Response to Immunotherapy in Diverse Cancers. Molecular Cancer Therapeutics. 2017;16(11):2598–2608.
有關檢測和用藥的所有問題，均需與腫瘤專科醫生溝通定制，請勿自行決策。
