探索免疫檢查點(diǎn)抑制劑：戰(zhàn)勝癌癥的新希望
01 什么是免疫檢查點(diǎn)抑制劑？
? 在過去，癌癥治療更多依靠手術(shù)、放療和化療。不過，這兩年“免疫治療”成了一個(gè)熱詞。簡(jiǎn)單理解，免疫系統(tǒng)本身就像我們的“健康衛(wèi)士”??，時(shí)刻警惕著異常細(xì)胞。但有些腫瘤細(xì)胞會(huì)耍點(diǎn)“小聰明”，通過“免疫檢查點(diǎn)”逃避被消滅。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，就是一類新型藥物，能幫免疫細(xì)胞認(rèn)出這些偽裝高手，從而再次激活追殺癌細(xì)胞的能力 (Pardoll, 2012)。
機(jī)制簡(jiǎn)介：
- 免疫檢查點(diǎn)： 指像PD-1、CTLA-4這樣的分子，它們?cè)谡{(diào)節(jié)免疫反應(yīng)時(shí)起“剎車”作用，防止系統(tǒng)太激烈。腫瘤細(xì)胞常利用這些剎車機(jī)制躲開清除。
- 抑制劑作用： 免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過阻斷這些分子（比如抗PD-1抗體，對(duì)應(yīng)藥物有納武利尤單抗等），去掉了剎車，讓T細(xì)胞重新發(fā)揮殺傷異常細(xì)胞的本領(lǐng)。
02 發(fā)展歷程：從理論到臨床突破
“能不能喚醒自己的免疫力對(duì)抗癌癥？”幾十年前，這是科幻小說里的設(shè)想。直到21世紀(jì)初，名字叫詹姆斯·艾利森與本庶佑的兩位科學(xué)家提出并證實(shí)，抑制免疫檢查點(diǎn)確實(shí)能顯著改善某些癌癥患者的生存。他們也因此獲得2018年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) (Ledford et al., 2018)。
| 年份 | 重要事件 |
|---|---|
| 1996 | 首次發(fā)現(xiàn)CTLA-4抑制可以激活T細(xì)胞（艾利森團(tuán)隊(duì)） |
| 2011 | 首個(gè)抗CTLA-4藥物（伊匹單抗）在黑色素瘤獲批 |
| 2014 | 抗PD-1藥物（納武利尤單抗、帕博利珠單抗）上市 |
| 2018 | 相關(guān)科學(xué)家獲諾獎(jiǎng)，免疫治療成為主流 |
這個(gè)時(shí)間軸告訴我們，免疫檢查點(diǎn)抑制劑從實(shí)驗(yàn)室走向臨床只用了不到20年。如今，這類療法讓一些晚期癌癥患者迎來新的生機(jī)。但也要清醒認(rèn)識(shí)：它并不是適合所有類型和階段腫瘤的治愈“萬能鑰匙”。
03 哪些癌癥能用？療效有哪些？
其實(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)某些癌癥表現(xiàn)非常亮眼，對(duì)另一些則作用有限。以黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤最為常見。
- 黑色素瘤：曾經(jīng)是“絕癥”，使用PD-1/CTLA-4抑制劑后，部分患者5年生存率提升2-3倍 (Robert et al., 2015)。
- 非小細(xì)胞肺癌：一位68歲的男性吸煙患者，在傳統(tǒng)化療無效后使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，腫瘤縮小明顯并穩(wěn)定超過1年。類似案例并不少見。
- 腎細(xì)胞癌/膀胱癌：這類腫瘤的免疫相關(guān)藥物反應(yīng)率較高。
- 結(jié)直腸癌：只有“錯(cuò)配修復(fù)缺陷型”相關(guān)分子亞型患者效果較好；大多數(shù)人療效有限。
疫情影響下，一項(xiàng)最新調(diào)查顯示，2021年中國(guó)接受免疫治療的新發(fā)腫瘤患者已超10萬人，但總體有效率因腫瘤類型而異，多數(shù)報(bào)告客觀緩解率在20%~40%之間 (Garon et al., 2015)。
04 治療副作用：出現(xiàn)的不只是“免疫過度”
很多朋友以為這類藥物是“自體免疫”，一定沒副作用。其實(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑最大的風(fēng)險(xiǎn)就在于把“剎車”放開可能讓免疫系統(tǒng)誤傷健康細(xì)胞，就像擰開水龍頭時(shí)水流可能太急濺出來，有一定概率出現(xiàn)“自身免疫”類不適。
| 副作用表現(xiàn) | 大致出現(xiàn)時(shí)間 | 處理方法 |
|---|---|---|
| 皮疹、瘙癢、輕度關(guān)節(jié)酸痛 | 1-2周后 | 局部藥膏+短期調(diào)節(jié)劑 |
| 腹瀉、便血、胃腸不適 | 2-4周后 | 及時(shí)就診，酌情停藥 |
| 持續(xù)性咳嗽、氣急，肺炎表現(xiàn) | 3-6周后 | 必要時(shí)短程激素干預(yù) |
| 甲狀腺炎（突發(fā)乏力、心跳快） | 不定期 | 內(nèi)分泌科綜合管理 |
患者中有位56歲的女性，用藥后3周出現(xiàn)反復(fù)腹瀉和輕度皮疹，停藥并接受對(duì)癥處理后癥狀緩解。這提醒治療期間身體的新變化千萬別“硬扛”。
05 新進(jìn)展：下一代免疫療法探索
最近幾年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究進(jìn)入“多點(diǎn)開花”階段，傳統(tǒng)單一靶點(diǎn)藥物外，組合療法成為趨勢(shì)。專家們發(fā)現(xiàn)，一些腫瘤如果同時(shí)抑制兩個(gè)“剎車”（比如PD-1+CTLA-4），有效率能進(jìn)一步提升，但同時(shí)副作用風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)同步增高 (Larkin et al., 2015)。
- 聯(lián)合療法：免疫藥物+靶向藥、化療、放療等聯(lián)合應(yīng)用，提高難治性腫瘤的響應(yīng)率。
- 新型藥物探索：LAG-3、TIGIT等新一代免疫“剎車”分子被密集研究，或許未來幾年會(huì)有新藥上市。
- 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略：利用分子檢測(cè)篩選出更適合免疫治療的人群，讓每一個(gè)療程都更“對(duì)路”。
對(duì)普通患者來說，參加正規(guī)臨床試驗(yàn)或與主治醫(yī)師交流前沿信息，能獲得更多可能性。
06 患者主動(dòng)參與：自我管理能幫來提高療效
光靠醫(yī)生“管控”遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，患者的自我管理至關(guān)重要。經(jīng)歷免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，有幾個(gè)溫馨的小建議很實(shí)用：
- 主動(dòng)記錄身體變化：對(duì)突發(fā)的皮疹、腹瀉、疲乏等癥狀，及時(shí)告知醫(yī)生，別“等一等看”。
- 調(diào)整作息和飲食：充足睡眠、均衡蛋白和新鮮蔬果有助于免疫調(diào)節(jié)，像西蘭花、胡蘿卜、雞蛋等平常食物都對(duì)身體有好處。
- 規(guī)律復(fù)查與隨訪：即使癥狀改善，也建議定期因藥物相關(guān)肝腎功能、甲狀腺等檢查，一般2-4周安排一次較合理。
- 保持心態(tài)平和：免疫治療周期較長(zhǎng)，期間難免有波動(dòng)，不妨通過家人交流、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)等方式調(diào)節(jié)情緒。
最后，選擇大型三甲醫(yī)院或參與正規(guī)臨床研究能更保障安全和治療質(zhì)量。有困惑要大膽問，不存在“被動(dòng)聽話”才有效這回事兒。
主要文獻(xiàn)引用
- Pardoll, D. M. (2012). The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer, 12(4), 252-264.
- Ledford, H., Else, H., & Warren, M. (2018). Cancer immunologists scoop medicine Nobel prize. Nature, 562, 20-21.
- Robert, C., Long, G. V., Brady, B., et al. (2015). Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. The New England Journal of Medicine, 372(4), 320-330.
- Garon, E. B., Rizvi, N. A., Hui, R., et al. (2015). Pembrolizumab for the treatment of non–small-cell lung cancer. The New England Journal of Medicine, 372(21), 2018-2028.
- Larkin, J., Chiarion-Sileni, V., Gonzalez, R., et al. (2015). Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. The New England Journal of Medicine, 373(1), 23-34.
