本病病因尚不明確,目前認為,肝細胞癌發(fā)病與肝炎病毒、肝硬化、黃曲霉毒素、某些化學致癌物質以及水土等因素有關。這些因素對肝細胞的損傷與修復、抑癌基因、原癌基因等都可造成影響,從而促進肝癌的發(fā)生。繼發(fā)性肝癌是由其他臟器的腫瘤轉移到肝臟所致,最常見的轉移方式是經(jīng)門靜脈和肝動脈。

基本病因
1、原發(fā)性肝癌

(1)肝炎病毒

乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)和肝癌發(fā)生有關。在亞洲(日本除外)HBV感染是肝癌的主要發(fā)病因素。在原發(fā)性肝癌的患者中,有乙型肝炎感染背景者占80%以上。在歐洲、北美,以及日本,HCV感染是肝癌的主要發(fā)病因素。

(2)黃曲霉毒素

①在流行病學上,黃曲霉毒素(AFB1)與肝癌有密切的關系,研究表明AFB1的攝人量與肝癌的死亡率呈正相關。在我國的東南沿海,氣候溫暖、潮濕,適宜于黃曲霉的生長,在谷物中黃曲霉毒素的污染較為普遍,這些地區(qū)也是肝癌的高發(fā)地區(qū)。

②迄今為止,AFB1是已知最強的致癌物,可使多種動物發(fā)生肝癌,但尚缺乏導致人肝癌的直接證據(jù),一般認為,黃曲霉毒素污染進一步增加了感染HBV人群患肝癌的危險性。

(3)肝臟疾病

肝寄生蟲病、酒精性肝病及非酒精性脂肪肝等肝臟疾病跟肝癌的發(fā)生可能有關。

(4)化學物質

長期接觸氯乙烯、亞硝胺類、偶氮芥類、苯酚、有機氯農(nóng)藥等化學物質可使患肝癌的風險增高。

(5)其他

①長期飲用污染水、藻類異常繁殖的河溝水跟肝癌的發(fā)病有一定關系。

②長期飲酒和抽煙可增加患肝癌的危險性,特別是增加HBsAg陽性患者發(fā)生肝癌的危險性。

③在我國的肝癌高發(fā)區(qū),有肝癌的家族性聚集現(xiàn)象,提示肝癌具有遺傳的傾向,尚待進一步研究證實。

④長期的營養(yǎng)不良,特別是蛋白質和維生素B的缺乏,與肝癌的發(fā)生有一定影響。

2、繼發(fā)性肝癌

(1)原發(fā)腫瘤

人體近50%的其他臟器的惡性腫瘤科發(fā)生肝轉移,包括呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道、乳房等處,尤以結直腸癌最為常見。

(2)轉移途徑

轉移的途徑包括血液轉移、直接浸潤、淋巴轉移等,最常見的方式是經(jīng)門靜脈和肝動脈。
癥狀
總述
原發(fā)性肝癌患者早期缺乏典型臨床表現(xiàn),一旦出現(xiàn)癥狀和體征,疾病多已進入中、晚期,患者可表現(xiàn)為有腹痛、右上腹腫塊、乏力、消瘦、食欲減退、黃疸等全身及消化道癥狀。繼發(fā)性肝癌患者大多表現(xiàn)為原發(fā)癌腫的癥狀,而肝臟本身的癥狀并不明顯,部分患者可表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、黃疸等癥狀。

典型癥狀
1、腹痛

(1)肝癌最常見的癥狀,多呈右上腹持續(xù)性或間歇性脹痛或鈍痛。

(2)如病變侵犯膈肌,疼痛可牽涉右肩或右背部。

(3)當肝表面的癌結節(jié)破裂,可突然引起劇烈腹痛,從肝區(qū)開始迅速延至全腹。

2、黃疸

一般出現(xiàn)在肝癌晚期,主要表現(xiàn)為皮膚、鞏膜的黃染,部分患者可伴有皮膚瘙癢。

3、消化道癥狀

患者可有食欲缺乏、消化不良、惡心、嘔吐等表現(xiàn),腹水或門靜脈癌栓可導致腹脹、腹瀉等癥狀。

4、全身性表現(xiàn)

患者可出現(xiàn)進行性消瘦、發(fā)熱、乏力和營養(yǎng)不良,晚期少數(shù)患者可呈惡病質(表現(xiàn)為極度的消瘦與虛弱)。發(fā)熱時一般為低熱,偶達39℃以上,呈持續(xù)性或午后低熱或弛張型高熱(體溫超過39℃且1天內體溫差在2℃以上)。

5、伴癌綜合征

癌腫本身代謝異常或肝癌病人機體內分泌/代謝異常而出現(xiàn)的一組綜合征,表現(xiàn)為自發(fā)性低血糖癥、紅細胞增多癥;其他罕見的有高鈣血癥、高脂血癥等。

6、轉移灶癥狀

(1)有時為肝癌的首發(fā)癥狀。

(2)轉移至肺可引起咳嗽咯血。

(3)胸膜轉移可引起胸痛和血性胸腔積液。

(4)肺動脈及其分支癌栓栓塞,可突然發(fā)生嚴重的呼吸困難和低氧血癥。

(5)癌栓阻塞下腔靜脈,可出現(xiàn)腹水、下肢嚴重水腫。

(6)骨轉移可引起局部疼痛,或病理性骨折。

(7)轉移至脊柱或壓迫脊髓神經(jīng)可引起局部疼痛和截癱。

(8)顱內轉移可出現(xiàn)相應的癥狀和體征甚至腦疝而突然死亡。
檢查
預計檢查
患者出現(xiàn)右上腹持續(xù)性脹痛或鈍痛、鞏膜變黃時,應及時就醫(yī)。醫(yī)生一般會查血常規(guī)、肝功能、肝臟彩超、腫瘤標志物,如果上述結果出現(xiàn)異常,則可能加做增強CT、MRI、肝穿刺活體檢查。

體格檢查
醫(yī)生會通過觸診來初步判斷是否有肝脾腫大,通過叩診初步判斷是否有腹水形成。

實驗室檢查
1、血清甲胎蛋白(AFP)

(1)血清AFP是當前診斷原發(fā)性肝癌和療效監(jiān)測常用且重要的指標。

(2)血清AFP≥400μg/L,排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后,高度提示原發(fā)性肝癌。

(3)繼發(fā)性肝癌AFP多為陰性,部分胃腸道癌、生殖腺癌腫肝轉移可伴AFP升高。

2、環(huán)游離微小核糖核酸(循環(huán)游離miRNA)

循環(huán)游離miRNA組合對于輔助原發(fā)性肝癌早期診斷具有較高價值。

3、循環(huán)腫瘤細胞(CTC)

CTC檢測可成為一種原發(fā)性肝癌預后預測和療效評價的臨床新工具。有報道,外周血EpCAM+CTC是肝癌切除術后早期復發(fā)的獨立預測指標檢測;CTC對經(jīng)導管動脈化療栓塞術治療后及放療后肝癌復發(fā)和進展具有預測作用;不同部位的CTC能預測不同轉移類型。

4、循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)

ctDNA是由腫瘤釋放至外周血的特異性突變DNA片段,能夠反應腫瘤的基因組信息,可用于早期診斷、監(jiān)測腫瘤進展及對治療反應等。

5、其他

(1)在入院初以及診治過程中,醫(yī)生一般還會根據(jù)病情要求進行血常規(guī)和肝功能檢查。

(2)血清甲胎蛋白異質體(AFP-L3)、異常凝血酶原(PIVKAⅡ或DCP)和血漿游離微小核糖核酸(microRNA)也可作為原發(fā)性肝癌早期診斷標志物,特別是對血清AFP陰性人群。

(3)消化道腫瘤特別是結直腸癌肝轉移者,CEA被公認具有一定特異性診斷價值,陽性率達60%~70%。對結直腸癌術后定期隨訪、及早發(fā)現(xiàn)肝轉移具有重要意義。

影像學檢查
1、超聲檢查(US)

(1)檢查意義:超聲是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法,具有操作簡便、實時無創(chuàng)、移動便捷等特點,多種超聲技術的聯(lián)合應用,可為肝癌精準的術前診斷、術中定位、術后評估起到重要作用。

(2)檢查方式:超聲包括常規(guī)灰階超聲、彩色多普勒血流成像、超聲造影檢查、超聲聯(lián)合影像導航技術、超聲彈性成像等,醫(yī)生會根據(jù)患者具體的情況建議患者進行不同的檢查。

(3)檢查結果:對于繼發(fā)性肝癌,表現(xiàn)為類圓形病灶,常多發(fā);腫塊較小時,可表現(xiàn)典型的“牛眼征”。對于原發(fā)性肝癌,肝癌常呈“失結構”站位。

2、CT和磁共振(MRI)

(1)檢查意義:動態(tài)增強CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法,基于肝癌CT和(或)MRI信息的臨床數(shù)據(jù)挖掘建立融合模型還有助于改善臨床決策(病人治療方案選擇、療效評價及預測等)。

(2)檢查結果:原發(fā)性肝癌影像學診斷主要根據(jù)為“快進快出”的強化方式。

3、數(shù)字減影血管造影(DSA)

(1)DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查,多主張采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動脈進行DSA檢查。該技術更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。

(2)DSA檢查可顯示肝腫瘤血管及肝腫瘤染色,還可明確顯示肝腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況。

(3)DSA檢查能夠為血管解剖變異、肝腫瘤與重要血管解剖關系、以及門靜脈浸潤提供準確客觀的信息,對于判斷手術切除的可能性、徹底性以及制定合理的治療方案有重要價值。

4、核醫(yī)學影像學檢查

PET-CT有助于對肝癌進行分期及療效評價,全身PET-CT還可對繼發(fā)性腫瘤提供原發(fā)病灶線索。

病理檢查
對于缺乏典型肝癌影像學特征的肝占位性病變,肝病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷。肝病灶穿刺活檢可對明確病灶性質、肝病病因、肝癌分子分型,并且為指導治療和判斷預后提供有價值的信息。
鑒別
診斷原則
根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、肝炎或原發(fā)癌腫等病史,再結合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝實質性腫塊以及甲胎蛋白(AFP)等血清學分子標志物檢查結果,可對肝癌做出臨床診斷。診斷時需注意與肝硬化結節(jié)、肝膿腫等疾病鑒別。

診斷依據(jù)
滿足下列三項中的任一項,即可診斷原發(fā)性肝癌,這是國際上廣泛使用的肝癌診斷標準。

1、具有兩種典型的肝癌影像學(US增強CT、MRI或選擇性肝動脈造影)表現(xiàn),病灶>2cm。

2、一項典型的肝癌影像學表現(xiàn),病灶>2cm,AFP>400ng/ml。

3、肝臟活檢陽性。

鑒別診斷
1、活動性病毒性肝炎

病毒性肝炎活動時血清AFP往往呈短期低濃度升高,應定期多次隨訪測定血清AFP和ALT(谷丙轉氨酶),或聯(lián)合檢測其他肝癌標志物并進行分析。慢性肝炎活動可引起AFP升高,但多伴有血清轉氨酶升高,隨著肝炎活動的恢復,轉氨酶恢復正常,AFP可逐漸下降,并恢復正常;而肝癌引起的AFP升高,血清AFP水平會逐步升高,不隨肝功能的恢復而下降。通過同期檢測AFP和肝功能多可鑒別。

2、肝硬化結節(jié)

肝硬化結節(jié)有時和肝癌難以鑒別,如超聲檢查可表現(xiàn)肝內低回聲結節(jié)或高回聲結節(jié);CT表現(xiàn)為低密度占位。但通過增強CT或MRI,以及超聲造影,根據(jù)結節(jié)的血供情況可資鑒別。

3、肝膿腫

臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、壓痛明顯,白細胞計數(shù)和中性粒細胞升高。US檢查可發(fā)現(xiàn)膿腫的液性暗區(qū)。必要時在超聲引導下做診斷性穿刺或藥物試驗性治療以明確診斷。
并發(fā)癥
1、肝性腦病

常為終末期肝癌的并發(fā)癥。常于肝癌進展、肝功能失代償后發(fā)生,消化道出血、大量利尿或高蛋白飲食等是常見的誘因。

2、上消化道出血

多數(shù)因合并肝硬化或及門靜脈高壓而引起食管或胃底靜脈曲張破裂出血。也可因胃腸黏膜糜爛、凝血機制障礙而出血。合并門靜脈癌栓可進一步加劇門靜脈高壓增加上消化道出血的風險。

3、肝癌結節(jié)破裂出血

肝癌組織壞死、液化可致自發(fā)破裂或因外力而破裂,約10%肝癌病人發(fā)生肝癌結節(jié)破裂出血。癌結節(jié)破裂可局限于肝包膜下,產(chǎn)生局部疼痛;如包膜下出血快速增多則形成壓痛性血腫;也可破入腹腔引起急性腹痛、腹膜刺激征(局部或全腹壓痛、反跳痛、腹肌緊張)和血性腹腔積液,大量出血可致休克、死亡。

4、繼發(fā)感染

因長期消耗或化療、放射治療等,抵抗力減弱,容易并發(fā)肺炎、自發(fā)性腹膜炎、腸道感染和真菌感染等。
預防
預防措施
在中國,75%~80%的肝硬化和90%以上的肝癌與慢性乙型肝炎相關,還有相當部分的肝硬化和肝癌與丙型肝炎相關。慢性乙型或丙型肝炎患者預防肝癌的關鍵在于抑制乙肝和(或)丙肝病毒的復制、延緩肝硬化發(fā)病進程;提高自身免疫力;以及減少其他理化因素損傷等三個方面。
治療
治療原則
肝癌治療方法包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、TACE、放射治療等多種手段,同時,有肝炎者,需同時進行抗HBV治療,不僅能夠控制基礎肝病,還有助于降低術后腫瘤復發(fā)率。對于繼發(fā)性肝癌,還需對原發(fā)灶進行治療。

一般治療
對于晚期肝癌病人,應給予支持治療,包括積極鎮(zhèn)痛、糾正貧血、糾正低白蛋白血癥、加強營養(yǎng)支持,控制合并糖尿病病人的血糖水平等。

藥物治療
1、靶向藥物治療

(1)可用的有索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、卡博替尼,其中除了雷莫蘆單抗外,這些靶向藥物皆含有抗血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的作用。

(2)除了上述藥物外,還有阿帕替尼、多納非尼和安羅替尼等藥物,這些藥物為國產(chǎn)藥物。截至現(xiàn)在,抗血管生成靶向藥物仍然是晚期肝細胞癌藥物治療的基石。

(3)對于肝細胞癌,中國只批準了3種靶向治療藥物,包括索拉非尼、侖伐替尼和瑞戈非尼。

2、抗病毒治療

(1)合并有HBV感染特別是復制活躍的肝癌病人,口服核苷(酸)類似物抗病毒治療應貫穿治療全過程。宜選擇強效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替諾福韋酯或丙酚替諾福韋等。

(2)對于HCV相關肝癌,如果有肝炎活動建議應行直接抗病毒藥物(DAA)或聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療。

3、保肝治療

肝癌病人在自然病程中或治療過程中可能會伴隨肝功能異常,應及時適當?shù)厥褂镁哂锌寡住⒔得浮⒖寡趸⒔舛尽⒗懞透渭毎ば迯捅Wo作用的保肝藥物,如異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨、復方甘草酸苷、雙環(huán)醇、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、烏司他丁等。這些藥物可以保護肝功能、提高治療安全性,降低并發(fā)癥和改善生活質量。

4、其他

(1)術后使用核苷(酸)類似物抗HBV治療和干擾素α等也有抑制復發(fā)、延長生存的作用。

(2)肝癌肝移植術后采用mTOR 抑制劑的免疫抑制方案(如雷帕霉素、依維莫司)亦可能減少腫瘤復發(fā),提高生存率。

(3)美國FDA批準納武利尤單克隆抗體(Nivolumab)和帕博利珠單克隆抗體(Pembrolizumab)用于既往索拉非尼治療后進展或無法耐受索拉非尼的肝癌病人。

(4)針對有癥狀的骨轉移病人,可使用雙磷酸鹽類藥物。

相關藥品
索拉非尼、侖伐替尼、瑞戈非尼、雷莫蘆單抗、卡博替尼、阿帕替尼、多納非尼、安羅替尼、恩替卡韋、替諾福韋酯、丙酚替諾福韋、聚乙二醇干擾素α、利巴韋林、異甘草酸鎂注射液、甘草酸二銨、復方甘草酸苷、雙環(huán)醇、水飛薊素、還原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、烏司他丁、雷帕霉素、依維莫司、納武利尤單克隆抗體、帕博利珠單克隆抗體

手術治療
1、原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段,主要包括肝切除術和肝移植術。

(1)肝癌切除:包括開腹手術和腹腔鏡肝切除術。

(2)肝移植術:肝移植是肝癌根治性治療手段之一,尤其適用于肝功能失代償、不適合手術切除及局部消融的早期肝癌病人。現(xiàn)階段推薦移植應滿足UCSF標準,即單個腫瘤直徑≤6.5cm;腫瘤數(shù)目≤3個,其中最大腫瘤直徑≤4.5cm,且腫瘤直徑總和≤8.0cm;無大血管侵犯。肝移植病人需要終生使用免疫抑制劑。

2、繼發(fā)性肝癌

(1)如僅為孤立的轉移灶或者多發(fā)轉移結節(jié)局限于肝臟一葉,原發(fā)癌灶又可切除者,可與原發(fā)性癌腫同期或二期手術切除。

(2)如原發(fā)灶切除后出現(xiàn)肝轉移的患者,局部病灶符合切除條件,無其他部位轉移,首選手術切除。

放化療
1、放療

放療是通過高能射線來殺死癌細胞,可分為外放療和內放療,部分腫瘤放療后縮小或降期可獲得手術切除機會。

(1)外放療

是利用放療設備產(chǎn)生的射線(光子或粒子)從體外對腫瘤照射。在一定情況下,能夠延長患者的生存時間,或用于肝癌肝移植術前橋接治療或窄切緣切除術后輔助治療。

(2)內放療

①內放療是利用放射性核素,經(jīng)機體管道或通過針道植入腫瘤內。

②包括90Y微球療法、131I單克隆抗體、放射性碘化油、125I粒子植入等。

③粒子植入技術包括組織間植入、門靜脈植入、下腔靜脈植入和膽道內植入,分別治療肝內病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管內癌或癌栓。

④氯化鍶(89Sr)發(fā)射出β射線,可用于靶向治療肝癌骨轉移病灶。

2、化療

(1)系統(tǒng)化療:奧沙利鉑在我國被批準用于治療不適合手術切除或局部治療的原發(fā)性肝癌。適應證主要為①合并有肝外轉移的晚期患者;②雖為局部病變,但不適合手術治療和TACE者;③合并門靜脈主干或下腔靜脈癌栓者;④多次TACE后血管阻塞和(或)TACE治療后復發(fā)的患者。

(2)肝動脈化療栓塞:肝動脈化療栓塞適用于腫瘤巨大、多發(fā)而不能切除或腫瘤能切除但患者不能耐受手術,或作為術后輔助治療。可延緩腫瘤發(fā)展,延長生存期,但遠期療效仍不盡如人意。常用的化療栓塞藥有氟尿嘧啶(5-FU)、絲裂霉素(MMC)、順鉑(CDDP)、表柔比星(ADM)及碘化油、吸收性明膠海綿等。

物理治療
冷凍、微波、激光等物理療法也可在一定情況下使用。

中醫(yī)治療
中醫(yī)中藥治療能夠改善臨床癥狀,提高機體的抵抗力,減輕放化療不良反應,提高病人的生活質量。所有的治療措施均須在專業(yè)醫(yī)師指導下進行。

1、辨證論治

(1)肝郁脾虛證可用逍遙散合四君子湯加減。

(2)肝膽濕熱證可用茵陳蒿湯加味。

(3)肝熱血瘀證可用龍膽瀉肝湯合下瘀血湯加減。

(4)脾虛濕困證可用四君子湯合五皮飲加減。

(5)肝腎陰虛證可用一貫煎加味。

2、中藥制劑

(1)術后口服槐耳顆粒有助于減少復發(fā)、延長生存。

(2)欖香烯、華蟾素、康萊特、康艾、肝復樂、金龍膠囊、艾迪、鴉膽子油以及復方斑蝥膠囊等也可用于治療肝癌。

3、針灸治療

根據(jù)病情及臨床實際可選擇應用體針、頭針、電針、耳針、腕踝針、眼針、灸法、穴位埋線、穴位敷貼、耳穴壓豆和拔罐等方法。

其他治療
1、局部消融治療

(1)局部消融治療是借助醫(yī)學影像技術的引導對腫瘤靶向定位,局部采用物理或化學的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段,局部消融治療具有對肝功能影響少、創(chuàng)傷小、療效確切的特點,使一些不適合手術切除的原發(fā)性肝癌病人亦可獲得根治機會。手術無法切除的局限性肝轉移灶(病灶<3cm,數(shù)目≤3),也可行局部消融治療。

(2)主要包括射頻消融(RFA)、微波消融(MWA)、無水乙醇注射治療(PEI)、冷凍治療、高強度超聲聚焦消融(HIFU)、激光消融、不可逆電穿孔(IRE)等,消融的路徑有經(jīng)皮、腹腔鏡、或開腹3種方式。

2、瘤內無水乙醇注射

簡便易行,對患者損傷小,有一定療效。主要適用于腫瘤直徑<5cm(最少<3cm)、腫瘤數(shù)目不超過4個。

治療周期
治療周期受病情嚴重程度、治療方案、治療時機、年齡體質及后期治療效果、有無新發(fā)病灶等因素影響,存在個體差異。

治療費用
具體費用與所選的醫(yī)院、個體治療方案 、醫(yī)保政策等有關。
飲食
飲食調理
科學合理的飲食可保證機體功能的正常運轉,起到輔助控制病情,維持治療效果,促進疾病康復的作用。

飲食建議
1、進食不宜過快、過多,在進食帶骨的肉類時,應注意避免吞下刺或骨。

2、食物應以易消化、產(chǎn)氣少的糧食為主,持續(xù)少量蛋白及脂肪食物,常吃蔬菜水果,保持大便通暢,不宜用力排便。

飲食禁忌
1、食物不宜過于辛辣和粗糙。

2、嚴格禁酒。
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